综述鞍旁病变的诊断治疗

《Neuroendocrinology.》年3月4日在线发表意大利、德国、挪威、俄罗斯、法国、美国、西班牙的GattoF,Perez-RivasLG,OlarescuNC,等代表theENEAYoungResearchersCommittee(EYRC)联合撰写的综述《鞍旁病变的诊断治疗。DiagnosisandTreatmentofParasellarLesions.》（doi:10./.）。介绍鞍旁区域，直接位于蝶鞍周围，是一个代表着重要的相邻结构的关键聚合交集的解剖学复杂的区域。以简化表示，鞍旁区域受到海绵窦(CS)的限制。两侧的蝶鞍，上面是视交叉,下面是蝶窦.其他结构，如脑膜、血管和下丘脑-垂体系统可以被认为是这一广阔区域的一部分，而这一区域并没有被清楚地勾画出来。因此，可能影响这些结构发生的所有不同的病变。因此，病变的体征和症状主要与对周围的解剖结构(如头痛、视觉障碍等)肿块占位效应有关，但，如垂体受到影响，内分泌功能也会受到严重损害。在目前的文章中，我们的目的是提供一个对遇到的鞍旁区域的病变特征性的关键的临床和放射影像学特点的概述。最后，对近年来鞍旁病变的病理生理学在新的分子作用因素所起的作用方面的进展加以讨论。鞍旁区域解剖学鞍旁区域由于范围小，如海绵窦（CS），包含大量的神经和血管结构，解剖学上很复杂。海绵窦是双侧性的，对称的，具有前突(trabeculated)的静脉窦，由硬膜壁分隔并包含交感神经丛、颅神经和颈内动脉的海绵窦部分(图1)。静脉窦是接收眼眶、外侧裂以及中前颅窝多枝静脉引流的末端的汇合处。此外，海绵窦（CS）与岩骨的基底部、岩上、岩下以及海绵窦内都可以自由交通。图1:鞍区示意图。垂体腺(1)，蝶窦(2)和包括海绵窦在内的鞍旁区域(3)的冠状切面。在海绵窦内，动眼神经(III)(5)位于上方，其次是滑车神经(IV)(6)和三叉神经(V)的眼支(8)和三叉神经的上颌支(9)。外展神经(VI)(7)位于毗邻海绵窦内颈动脉(4)的侧壁内。动眼神经位于两侧窦壁硬膜叶（duralleaves）之间，滑车神经和三叉神经的眼支从海绵窦（CS）的顶部到底部依次排列。外展神经位于毗邻颈动脉的外侧壁海绵窦（CS）中，且在眼神经内侧。三叉神经的上颌支是在海绵窦内或是在海绵窦外是有争议的，然而，它的密切邻近性导致它在许多鞍旁病变时被压迫。这些鼻窦的外侧硬膜折返在磁共振成像(MRI)中很容易观察到，但将鼻窦与垂体的脑外侧骨膜膜层分开的清晰可见的薄的内侧硬膜壁往往是有问题的。海绵窦内的颈动脉动脉(ICA)有一个C形曲线，因为它穿过海绵窦（CS）且携带通常把纤维送到外展神经的交感神经颈动脉丛。可以辨识出脑膜垂体动脉及其分支取代侧移的颈动脉。由于其解剖结构的复杂性，海绵窦很难通过手术接近，关于肿瘤根治性切除需要考虑病人的风险和利益两个方面的推理性的决定。鞍区或鞍旁区域:影像学考虑磁共振成像是研究鞍区检查方法的选择。尽管它的空间分辨率很高，但它不能系统地提供准确的病变起源，有时使病因诊断不确定，因此更符合治疗性策略。因此，一个逐步的分析是强制性的，首先包括识别垂体腺，垂体柄和蝶鞍。后来，病灶的中心有待确定(蝶鞍的头颅侧、远侧或侧方)。增大的蝶鞍会有助于明确垂体病变原发灶。第三步，信号强度分析以确定病变的性质(即囊性或实质性)，并识别包含在海绵窦（CS）中的不同结构(脂肪、血管和神经)。颈内动脉（ICAs）在T1和T2上有与快速流动有关的低信号，(也被称为“流空”)。值得注意的是，海绵窦侵袭性垂体肿瘤(PT)通常不会对颈内动脉（ICA）的管腔产生肿块占位效应，而肿瘤的主要起源于海绵窦（CS），侵袭垂体蝶鞍，可使ICA管腔塌陷，类似在海绵窦脑膜瘤中观察到(图2)。此外，具有相同的磁共振信号的组织，与肿瘤的鞍内组织成分一样增强，高度提示原发于蝶鞍的肿瘤(即侵袭性垂体肿瘤。在这种情况下，必须强调垂体肿瘤更可能导致单侧海绵窦垂体侵袭伴正常垂体腺体移位到蝶鞍的对侧，从而“保护”了对侧的颈动脉。发生在鞍旁的动脉瘤可能类似垂体肿瘤。然而，它们通常以强的T2低信号表现为特征，以及如果同时存在不同时期(ages)的血栓，表现为同心圆层(图3)。总的来说，大量的病变可以在海绵窦侵袭或侵袭海绵窦(表1)，并已被Bonneville和同事们广泛描述影像特点。图2:右侧海绵窦脑膜瘤伴鞍内扩展。A:冠状位T2。右侧海绵窦侧壁和鞍区部分上端凸面(红色箭头)膨出。相比颞叶灰质(黄色箭头)，脑膜瘤是有区别的高信号。B:冠状位对比增强T1显示右侧颈内动脉（ICA）管腔(蓝色箭头)与另一侧相比，严重缩窄。表1。海绵窦病变概述

肿瘤性病变

血管性病变

炎症性病变

囊性病变

海绵窦内

动脉瘤

Tolosa-Hunt综合征（痛性眼肌麻痹综合征）

表皮样囊肿

脑膜瘤

海绵窦血管母细胞瘤

结节病

皮样囊肿

神经鞘瘤

颈动脉海绵窦瘘

Wegener肉芽肿

蛛网膜囊肿

神经纤维瘤

血栓形成

感染/结核瘤

淋巴瘤

转移瘤

海绵窦旁

腺瘤

脊索瘤

脊索肉瘤

耳鼻喉癌症

副神经节瘤

青少年鼻咽血管纤维瘤

图3:右侧颈内动脉床突上段形成血栓性动脉瘤。A:冠状体T2显示边界清楚，呈强的低信号病变(黄色箭头)，可类似鞍旁和/或鞍上区的肿瘤。B:冠状位对比增强T1显示周围未增强强化的血栓层和中心动脉瘤腔的明显增强部分。C:三维重建MR血管造影。最后，确定一个垂体肿瘤是否侵袭海绵窦（CS）是至关重要的。在MRI序列中，膨起的海绵窦外侧壁，以及缺乏静脉的鞍外间隙的正常增强均提示有海绵窦侵袭，，但在单纯压迫海绵窦的情况下可能不存在上述表现。基于MRI的发现，已提出不同的解剖分类，以具体说明是否海绵窦被垂体肿瘤侵袭。例如，Knosp等提出，如果肿瘤向外侧延伸，并通过颈内动脉（ICA）海绵窦上段及海绵窦内段横断面中心之间的一条线(≥2级，图4)。Cottier等提出，当ICA包裹大于67%时，有一定的侵袭性，而Bonneville等认为ICA远离蝶骨颈动脉沟（remotefromthesphenoidcarotidsulcus）高度提示海绵窦侵袭。当侵袭似乎是有限的，和当使用高质量的和高分辨率MRI(即3.0T)时，情况变得更加复杂。在这种情况下，磁共振序列可以识别薄的内侧硬膜将鞍区内容物分离出海绵窦，它通常以T2-低信号的形式浮动，类似在海绵窦和垂体窝之间的幕布。图4:Knosp分类。A:0级。腺瘤未超过穿过颈内动脉（ICA）海绵窦段上段和海绵窦内段之间的内侧面切线(虚线)。B:1级。腺瘤超过横断面线，但但没有超出海绵窦上段和海绵窦内段颈内动脉（ICA）的横切面中心之间的切线(虚线)。C:2级。腺瘤扩展超出横断面线，但没有超过画在海绵窦上段和海绵窦内段颈内动脉（ICA）侧面之间的切线(虚线)。D:3A级。腺瘤扩展超出侧方切线(虚线)并进入海绵窦上部。。E:3B级。腺瘤扩展超出侧方切线(虚线)并进入海绵窦下部。F:4级。腺瘤完全包绕海绵窦内的颈内动脉(圆形)鞍旁病变:谁是参与者?颅咽管瘤颅咽管瘤(CPs)是一种罕见的肿瘤，通常表现为低组织学的恶性肿瘤，由Rathke囊发展而来，由外胚层的内陷而产生胚胎发生时的垂体前叶。因此，颅咽管瘤可能位于蝶鞍或鞍上(蝶鞍上颅咽管瘤)。罕见的是，颅咽管瘤可以是异位的，发生于不同的部位，如桥小脑角，与高比率Gardner综合征(常染色体显性遗传性息肉病)的患者中的高比例相关。如前所述，颅咽管瘤通常为低级别肿瘤(WHOI级)，有较低死亡率负担，但有相当高的并发症发生率，目前定义为两个临床病理变异具有不同的表型和独特的突变(牙釉质型adamantinomatous和乳头型papillary)。牙釉质型颅咽管瘤(ACPs，Adamantinomatouscraniopharyngiomas)由分化良好的上皮组成，组织结构不同；条索状、小叶状、结节状、车轮状，不规则的小梁被栅栏状的柱状上皮所包绕。乳头性颅咽管瘤(PCPs)包括实质性的、形态单一的分化良好的缺乏角化的扁平上皮。这两种组织学亚型的年龄分布和起源不同。诊断的牙釉质型颅咽管瘤（ACPs）有(5-15岁和45-60岁)发病率的双峰，而乳头性颅咽管瘤(PCPs)只在主要在五、六十岁的成年人中发现。总的来说，颅咽管瘤（CPs）的发病率为每万人年0.5-2.5例，占所有颅内肿瘤1.2-4.6%。值得注意的是，30-50%的颅咽管瘤（CPs）是在是在儿童和青少年时期被诊断出来的，他们代表最常见的非神经上皮细胞的脑内肿瘤，在这个特定的年龄组，占5-11%的颅内肿瘤。一般而言，混合的儿科和成人患者组的总体生存率相当高，5年的总体生存率为54-96%，10年的总体生存率为40-93%，20年的总体生存率为66-85%。在这种情况下，是否诊断时的年龄是生存的预后因素仍然是一个有争议的问题。然而，颅咽管瘤（CPs）与长期发病率相关，主要是由于对病变感兴趣的特殊区域(鞍旁区域)以及与肿瘤和治疗相关的危险因素:如进行性疾病合并多发性复发、脑血管损伤、慢性神经内分泌障碍。在儿童中，症状的组合，包括头痛、生长迟缓、视力障碍和由于中枢性尿崩症的多尿多饮，高度提示颅咽管瘤。在成人，内分泌不足，如性功能障碍、下丘脑综合征(即体温调节异常和水不平衡)，以及颅内压增高的临床表现，是常见的症状。磁共振成像和计算机断层扫描是诊断颅咽管瘤的黄金标准，甚至可以根据由Puget等人所开发的系统指导手术决策(图5)。然而，制定正确的治疗策略常需要组织学证实。新诊断的颅咽管瘤的治疗可能包括联合手术、放疗、囊肿引流和/或囊内干扰素α治疗。复发性颅咽管瘤的管理取决于以前使用的治疗方法。肿瘤很少会扩散到后颅窝，引起头痛、复视、共济失调、听力丧失。然而，不完全切除的肿瘤或残留的再生长导致高的复发率，即大量的手术再干预(21%)，额外的放疗(33%)和/或下丘脑改变(48%)。图5:根据Puget系统基于MRI术前对颅咽管瘤的分级。A:0级。无下丘脑受累的囊性颅咽管瘤的矢状位T2加权MRI。第三脑室底正常，颅咽管瘤完全位于鞍膈下方(箭头)。B:1级。矢状位T2加权MRI显示颅咽管瘤推移仍然可以识别的下丘脑。C:2级。颅咽管瘤的MRI矢状位T2加权像，下丘脑无法识别。囊性病变囊性病变代表一组疾病实体，其中包括Rathke裂囊肿、蛛网膜囊肿、表皮样囊肿和皮样囊肿。由于其特殊的位置，可能会遇到各种各样的非特异性症状，如头痛、视野障碍，及最终的内分泌功能障碍。然而，这些症状都与一种特殊的囊肿类型无关。迄今为止，MRI是诊断囊肿的金标准。Rathke裂囊肿(RCCs)是MRI显示的最常见的垂体病变(30%是偶然发现的)，通常在30-50岁间的年龄观察到出现发病率高峰。因为它们来自Rathke袋的残余，所以，Rathke裂囊肿(RCCs)通常被定位在中线处，一般为最大直径5到10mm的病灶。在MRI上，。Rathke裂囊肿(RCCs)表现为T1-高信号(如果是蛋白富集的Rathke裂囊肿)或T1-低信号病变(如脑脊液样囊肿)，取决于其内容物。一个具体的标志是存在富含胆固醇的高的蛋白质结节，在T2序列上呈强低信号。值得注意的是，复杂的Rathke裂囊肿(RCCs)通常表现为T2-高信号鞍区肿块伴大小的增加，更具体的是一个环样增强。Rathke裂囊肿(RCCs)通常由结缔组织间质和三种（有纤毛的、无纤毛的和粘液分泌上皮）上皮细胞的血管化所组成。上皮细胞包括有纤毛的、杯状和鳞状细胞。随着时间的推移，Rathke裂囊肿(RCCs)可以保持稳定的大小，缓慢扩大，缩小，甚至消失(并最终复发)。当出现时，临床图像通常会合并以下症状:头痛、视觉障碍和/或垂体激素功能障碍。对出现临床相关症状的患者，采用手术治疗被积极地讨论和经常执行。蛛网膜囊肿(AC)是一种蛛网膜内的囊性病变，内含类似脑脊液的液体。它们是最常见的脑囊肿类型，占所有鞍旁病变的10-15%。有两种主要类型的蛛网膜囊肿:原发性(先天性)和继发性(创伤后，感染后)。在蝶鞍附近我们可以发现鞍内蛛网膜囊肿(AC)，常表现为蝶鞍上延伸，向后取代垂体柄，鞍上蛛网膜囊肿(AC)推动第三脑室的底向上和垂体柄向前。蛛网膜囊肿(AC)与脑脊液具有相似的MRI特征，T1、T2序列分别出现自发性低信号和高信号。无实质性成分，无钙化，无对比增强。治疗策略取决于病人表现出的症状，如果需要采取行动，手术代表着一线治疗。表皮样囊肿(ECs)是由神经外胚层上皮细胞组成的良性病变，以白色珍珠状的胶囊为特征，以鳞状上皮细胞为内衬，充满白色碎屑、角蛋白、水和胆固醇晶体。表皮样囊肿(ECs)是普遍存在的，但约半数的颅内表皮样囊肿(ECs)位于桥小脑角。在MRI上显示T1-低信号，T2高信号(如果脂肪含量不太高)。与蛛网膜囊肿（ACs）相比，表皮样囊肿(ECs)呈独特的不规则分叶状菜花样表面。皮样囊肿(DCs)的内容物为柔软的白色物质，这是由于角蛋白从囊肿、皮脂物质和皮肤附属物的上皮膜上逐渐脱落而引起的。囊壁上存在的毛囊、皮脂腺、和汗腺使得皮样囊肿区别于表皮样囊肿。皮样囊肿在MRI上表现为高信号T1病变和低信号T2图像。如果囊肿小且无临床症状，动态观察患者情况是可能的。然而，总的来说，如果有必要，手术是唯一的治疗方法。脑膜瘤和脊索瘤脑膜瘤是起源于软脑膜上的蛛网膜帽细胞的肿瘤。他们被认为是最常见的脑肿瘤，是仅次于颅咽管瘤的第二常见的鞍旁肿瘤。其中约15%在鞍旁区域发生:在海绵窦、鞍结节、鞍膈、鞍背，前床突和后床突，以及斜坡。大多数脑膜瘤是生长缓慢的肿瘤，但也有很多表现出广泛的硬膜附着，并能围绕血管和颅神经，引起狭窄和神经麻痹。脑膜瘤在女性患者中更为常见，且其发病率随年龄增长；然而，在男性和儿童中恶性肿瘤更为常见。它们也可以继发于对其他恶性肿瘤的放疗。诊断主要是基于神经病学和放射影像学的评估，尽管垂体功能也会受到影响。影像显示脑膜瘤通常在CT上表现为均质性的肿块，与灰质相比呈高密度或等密度，在许多患者中出现弥漫性钙化。MRI的T1加权上，脑膜瘤是等信号的或偶尔为低信号，钆剂注射后，鲜明的均质性强化，且在T2加权MRI上，为等信号到高信号。经常在影像上被观察到典型的硬脑膜“尾征”(邻近的硬膜对比剂强化)的，虽然并认为这是脑膜瘤特有的病理特征。组织学检查允许确诊、分级和分类。世界卫生组织(WHO)将脑膜瘤分为良性(68-80%，I级)、不典型(30-18%，II级)和间变性/恶性(2%，III级)[15]。建议对无症状的患者进行随访，以及对那些有肿块肿块占位效应症状的患者进行手术和放射治疗。复发取决于切除的程度和范围，一般为5年，复发率为I级约5%，到III级的约57%。脊索瘤是一种罕见的肿瘤，起源于原始脊索的胚胎残余。大多数鞍旁脊索瘤起源于斜坡。由于它们的溶骨活性，鞍旁脊索瘤可侵犯并沿整个颅底延伸，破坏鞍区空间，引起视觉、神经和内分泌问题。脊索瘤在CT上可见，且偶见钙化，但推荐MR扫描作为影像模式。在MRI上，T1序列中肿瘤的信号强度较于斜坡，钆剂增强后，表现为异质性强化，和在T2加权图像上的高信号。虽然大多数脊索瘤是低级别肿瘤，有局部侵袭性，但许多病人在晚期被诊断，转移和长期复发并不罕见。WHO的分类包括三组:常规的（conventional）、软骨样的（chondroid）和去分化的（dedifferentiated）。去分化是恶性肿瘤的标志。脊索瘤的主要治疗方法是根治性手术切除，如检测到肿瘤残留甚至只是怀疑有，建议配合辅助放疗。需要长期随访以评估局部复发。另外，放疗可以代替手术。在确诊颅底复发的患者，建议行高剂量放疗。脊索瘤对常规化疗无效，目前尚无有效的药物治疗方法。异位(鞍旁)垂体瘤异位垂体肿瘤是非常罕见的实体，是指在蝶鞍以外发现垂体肿瘤，与鞍内正常垂体腺无连续性。迄今为止，文献中已经报道了大约例异位垂体肿瘤（EPTs），可获得的数据来自单个病例报告或小的病例系列。因此,很难确定这些特殊病变的一般人群发病率和患病率。异位垂体肿瘤（EPTs）的起源尚未被证实。目前被接受的假设认为这些肿瘤在胚胎发生中的Rathke囊（Rathkespouch）迁移过程中，来源于位于垂体发育的胚胎学路径上的垂体细胞的增殖。关于鞍旁异位垂体肿瘤（EPTs），报道最多的部位是蝶窦、鞍上池、斜坡、鼻咽部，和海绵窦。一些作者认为异位垂体肿瘤（EPTs）主要在鞍上池表达，尽管多数为鞍上腺瘤，以前被认为是异位的，可能被误分类，属于起源于垂体腺的远侧部或结节部(分别为I型和II型鞍上垂体腺瘤)的“真正的”垂体腺瘤。尽管近年来影像学技术有了很大的进步，但对异位垂体肿瘤（EPTs）的诊断仍具有挑战性，绝大多数病例术后仍需病理证实。与典型的鞍内垂体瘤一样，异位垂体肿瘤（EPTs）可分泌在垂体前叶表现的各种不同的激素，为混合性肿瘤(即分泌GH/PRL的腺瘤)也已被报道。值得注意的是，在有激素活性的异位垂体肿瘤（EPTs）中分泌ACTH的腺瘤是最常见的表型，其次是分泌PRL的肿瘤。分泌GH和TSH的肿瘤也有报道，与典型的鞍内垂体瘤相比，后者在异位垂体肿瘤（EPTs）中较为常，(15%相比1-2%)。异位垂体肿瘤（EPTs）的临床表现取决于肿瘤的位置和激素的活性。事实上,特殊的激素分泌过量会导致一种特殊的临床症状(如分泌ACTH的异位垂体肿瘤可引起库欣病)，而受肿瘤肿块影响的不同的解剖结构会引起不同的症状。例如，斜坡肿瘤最常见头痛和颅神经病变，如视觉障碍和面部感觉异常，而鼻咽部最常见的原因是鼻衄和鼻塞。有意思的是，，由于病理评价常观察到高发病率的骨质侵袭和存在病灶坏死，异位垂体肿瘤（EPTs）似乎比位于鞍区的垂体肿瘤表现出更进袭性的行为。到目前为止，对于文献中报道的大多数异位垂体肿瘤（EPTs），(主要通过蝶窦入路）外科手术，是首选的治疗方法。然而，对大多数患者没有进行术前激素评估，最后的诊断是在有病理检查报告后才作出的。从这个角度看，一些作者建议存在鞍旁病变时，常规进行激素评估，因为这可能有助于早期诊断和可能避免不必要的活检和/或手术干预。事实上，近年来一些分泌PRL的异位垂体肿瘤（EPTs）已经成功地应用多巴胺激动剂进行药物治疗，且分泌GH-和TSH-的异位垂体肿瘤（EPTs）均有望从使用生长抑素受体配体的治疗中获益。在鞍旁病变的病理生理学中新的分子作用在过去的几年里，人们对鞍旁病变的认识有了很大的进展，特别是在颅咽管瘤（CPs）和脑膜瘤/脊索瘤领域。牙釉质型颅咽管瘤（ACPs）已根据其分子和组织学特征，提出其为胚胎起源。最近的基因组学研究表明，约90%的牙釉质型颅咽管瘤（ACPs）存在CTNNB1基因的体细胞突变,从而增加β-连环蛋白（catenin）的稳定性和WNT通路的活化。相反，乳头型颅咽管瘤(PCPs)是常含有BRAFVE的体细胞突变，导致MAPK信号通路的激活的典型的非钙化的实质性肿瘤。迄今为止，只有少数病例报告证实对有复发性乳头型颅咽管瘤(PCPs)患者应用曲米替尼（trametinib）(MEK抑制剂)与达拉法尼（dabrafenib）(BRAF)联合治疗这种情况有持续的疗效。这些重大进展为对乳头型颅咽管瘤(PCPs)患者在II期临床试验中使用维罗非尼（vemurafenib）和

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